2008年，李毓芬参加了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺比赛；同年，李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了根据内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》，李毓芬在剧中饰演了欧心雅；此外，李毓芬还与方炯镔搭档主演了爱情网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学

2010年，李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成Dream Girls团体正式进军歌坛。

2011年，李毓芬随Dream Girls发行了首张团体EP《美梦当前》；随后，李毓芬又与胡宇崴、朴信惠、邵翔合作主演了根据日本漫画家畑健二郎的同名漫画改编的都市偶像剧《旋风管家》，李毓芬在剧中饰演了温柔成熟的神秘女仆玛莉亚；同年，李毓芬还在与邱泽、柯佳嬿、李沛旭共同主演的都市爱情剧《小资女孩向前冲》中饰演了美丽有心计的郑凯儿。

2012年，李毓芬先是与蔡淑臻、路斯明、李维维合作出演了爱情偶像剧《半熟恋人》、；之后，李毓芬又与邱泽、赖雅妍、郭雪芙联袂出演了都市爱情剧《螺丝小姐要出嫁》，李毓芬在剧中饰演了个性天真浪漫的钟小可；同年12月，李毓芬又随Dream Girls发行了第二张团体EP《Girl’s talk》，并主演了音乐微电影《Dying For Love》。

2013年，李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》，李毓芬在剧中饰演了为爱忍辱负重的女主角田心，而该剧在江苏卫视播出后则取得了不俗的收视成绩；之后，李毓芬又客串出演了根据同名韩剧改编的现代爱情剧《原来是美男》；同年12月，李毓芬所属的女子团体Dream Girls发行了她们的首张团体专辑《美丽头条》，专辑收录了团体合唱曲《听你说》，李毓芬的独唱情歌《我跟她们不一样》等十首歌曲。

2014年，李毓芬与炎亚纶搭档主演了都市爱情剧《爱上两个我》，李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。

2015年，李毓芬与林佑威搭档主演了科幻偶像剧《来自未来的史密特》。